1. Introduction

Les norovirus sont aujourd’hui reconnus comme l’un des principaux agents responsables de gastro-entérites aiguës, et une cause importante de morbidité et de mortalité dans le monde. Il s’agit de la première cause de diarrhée épidémique tout âge confondu, et la deuxième cause de diarrhée non bactérienne chez l’enfant de moins de 5 ans, en l’absence de politique vaccinale contre rotavirus.

Les infections à norovirus sont responsables en moyenne chaque année de 699 millions de cas de diarrhées, dont 200 millions chez les enfants de moins de 5 ans, et de 219.000 décès, dont 50.000 enfants, essentiellement dans les pays à faible ou moyen revenu. Leur coût économique, particulièrement considérable, est estimé dans le monde à près de $60,3 milliards en pertes économiques, dont $4,2 milliards en coût direct pour les systèmes de santé et $56,1 milliards en perte de productivité. Leur prévalence, leur importante capacité épidémique, leur lourd impact économique et leur persistance chez les patients immunodéprimés en font ainsi un enjeu majeur de santé publique. Un rapport récent de l’OMS place le développement de vaccins contre norovirus comme une priorité à l’horizon 2030.

Chez le sujet immunodéprimé, l’incapacité à éliminer le virus peut conduire à une persistance de l’infection, parfois sévère, se caractérisant par une excrétion virale prolongée et une maladie gastro-intestinale qui progressivement détériore l’état clinique du patient. Bien qu’il n'existe pas de consensus, ce caractère chronique a été défini arbitrairement comme l’excrétion persistante et continu de norovirus dans les selles au-delà d'une période de 30 jours entre le premier et le dernier échantillon positif prélevé, sans aucun échantillon négatif entre les deux.

Or, un nombre croissant de cas d’infections chroniques à norovirus sont décrites dans la littérature scientifiques en lien avec l'immunodépression aussi bien chez l’enfant que chez l’adulte présentant des déficits immunitaires primaires ou secondaires tels que des maladies immunitaires héréditaires, des transplantations d’organes solides ou de cellules souches hématopoïétiques (TCSH), ou de cancers. Cette affection, très invalidante, peut mettre en jeu le pronostic vital au travers de complications telles qu'une perte pondérale importante, une dénutrition, une déshydratation sévère associée à des troubles électrolytiques, une perte du greffon chez le transplanté, voire le décès.

Cette revue fait un point sur les connaissances actuelles des norovirus, la compréhension de l'infection chronique à norovirus du sujets immunodéprimés, et les options thérapeutiques et de prévention.

2. Les norovirus

Les norovirus appartiennent au genre Norovirus de la famille Caliciviridae. Avec les virus du genre Sapovirus, ce sont les deux seuls calicivirus responsables d’infections diarrhéiques, en particulier chroniques, chez l’humain. Les norovirus présentent une grande diversité génétique et antigénique (Figure 1). On distingue à ce jour douze génogroupes (GI à GX, et GNA1-2) parmi lesquels ceux spécifiques des humains : GI, GII, GIV, GVIII et GIX. Ces génogroupes peuvent être subdivisés en plusieurs génotypes basés sur les séquences de leur polymérase et de leur capside permettant de les classer selon un système de nomenclature double. Ainsi, plus de 90 combinaisons génotypiques et variants circulants ont été rapportés jusqu’ici dans différentes régions du monde.

Malgré cette grande diversité, il n'existe actuellement aucune preuve de l'existence de souches spécifiques de norovirus ayant évolué pour établir préférentiellement une infection persistante. En revanche, les norovirus qui infectent un individu immunodéprimé peuvent acquérir progressivement, via des mutations ponctuelles, la capacité de former au fil du temps des populations distinctes uniques et des quasi espèces.

2.1 Caractéristiques virologiques

Les norovirus sont des petits virus nus dont la capside icosaédrique mesure environ 30 nm de diamètre. Ils possèdent un génome ARN simple brin de polarité positive d’environ 7.500 nucléotides, directement infectieux. Leur génome possède trois cadres de lecture qui codent les six protéines non structurales (NS1/2 à NS7) et les protéines de capside majeure (VP1) et mineure (VP2), respectivement (Figure 2). Les antigènes viraux, cibles d’anticorps bloquants, sont portés par la zone hypervariable externe du domaine P2 de la protéine VP1.

Leur stratégie de multiplication partage de nombreux éléments avec les autres virus ARN+. Le virion se fixe sur la cellule hôte à l’aide d’un ligand, notamment un glycane, puis requiert très probablement un récepteur cellulaire spécifique qui reste à identifier. Une fois la particule internalisée, l’ARN génomique est traduit directement dans le cytoplasme par la machinerie cellulaire pour constituer le complexe de réplication. La traduction de l’ORF1 permet la synthèse d’une polyprotéine qui s’auto-clive pour constituer un complexe de réplication. Les brins antisens néoformés servent de matrice pour la production de brins d’ARN génomique, et, en surnombre, de brins d’ARN subgénomique codant les ORF2/3 pour les protéines capsidiales. En ce qui concerne les dernières étapes de la réplication, ni la maturation ni la libération des virions n’ont encore été totalement élucidées. Après multiplication, les virus néoformés sont excrétés dans la lumière intestinale puis éliminés avec les selles.

L’absence de modèle animal et de système de culture, à la fois praticables et fiables, rend difficile l’étude des norovirus humains et freine l’exploration thérapeutique. Récemment, deux systèmes de culture ont été développés pour les étudier : la culture 2D ou 3D d’entéroïdes intestinaux humains (HIE), et la culture par injection dans le vitellus de larves de poisson-zèbre Danio rerio. Complexes et coûteux à mettre en œuvre, ces deux systèmes permettent d’amplifier, dans des proportions très variables, certaines souches de norovirus afin d’étudier leur réplication, et d’évaluer l’efficacité et la toxicité de molécules antivirales candidates.

2.2 Épidémiologie

Les norovirus sont présents partout dans le monde où ils sont associés à 16 % des cas de gastro-entérite aiguë. Dans les régions tempérées, les norovirus sont responsables d’épidémies hivernales, tandis que dans les régions tropicales et dans les pays à faibles revenus, leur circulation a lieu tout au long de l'année. Les norovirus sont fréquemment responsables d’infections collectives d’origine alimentaire ou hydrique, et, à cette raison, ils sont inscrits au Codex Alimentarius, un programme mixte de l’ONU et de l’OMS visant à élaborer des normes alimentaires internationales.

L’épidémiologie des norovirus varie selon le génogroupe et le génotype mais est dominé par la circulation de deux génotypes principaux : GII.4 et GII.17. Les GII.4 sont à l’origine de 60 à 80% des cas de gastro-entérites aiguës à norovirus, le plus souvent des épidémies de personne à personne, alors que les épidémies d’origine alimentaire sont dues à une grande variété de génotypes différents. Les GII.4 se distribuent en variants épidémiques successifs avec le remplacement d’un variant par un autre tous les 2 à 4 ans. Les GII.17, qui possèdent des caractéristiques virologiques et épidémiques similaires aux GII.4, ont émergé plus récemment et diffusé sur tous les continents. Des souches telles que GII.3, GII.6 ou GII.12 sont quant à elles retrouvées de manière sporadique dans des épidémies ou dans des foyers isolés. Ainsi, au cours de ces dernières années, ce sont principalement des souches recombinantes GII.4_Sydney[P16] et des souches GII.17[P17] variants Kawasaki-308 et Romania-2021 qui ont circulé.

2.3 Transmission et infectiosité

Les norovirus sont principalement transmis par la voie fécale-orale, mais la contamination peut également survenir par le biais de vomissures ou directement de personne à personne au cours d’épidémies communautaires ou dans des EHPAD, ainsi que par le biais de souillures, de projections ou d’aérosols. En milieu hospitalier, le risque de transmission nosocomiale augmente avec la charge en soins et la baisse d’autonomie des patients.

Les norovirus sont très infectieux : entre 10 et 100 particules suffisent théoriquement pour provoquer la maladie, alors qu’elles sont excrétées jusqu’à plus de 10¹¹ copies/g de fèces. Ce pic d’excrétion correspond généralement à l’apparition de la maladie, mais la propagation du virus peut également être assurée par les sujets asymptomatiques qui représentent environ 30% des sujets infectés. L’excrétion virale peut ensuite se prolonger jusqu’à 3 semaines chez les personnes en bonne santé, et au-delà de 80 jours chez les individus immunodéprimés et les enfants au cours de leur première année de vie, sachant que des excrétions continues ont été observées sur des périodes de plus de 6 ans.

2.4 Facteurs de susceptibilité

Des facteurs non immunologiques, notamment d’ordre génétique, jouent également un rôle dans la protection et/ou la résistance à l’infection par les norovirus. La découverte des antigènes de groupes sanguins tissulaires (histo-blood group antigens ; HBGA) comme facteur d’attachement a été déterminante dans la compréhension de l’épidémiologie et de la biologie de ces virus.

Leur expression le long du tractus digestif dépend du polymorphisme combiné aux loci ABO, FUT2 (α1,2-fucosyl-transférase ; ABH) et FUT3 (α1,3/4-fucosyl-transférase ; Lewis) qui détermine les phénotypes « sécréteur » ou « non sécréteur » et, par conséquent, la réceptivité ou la résistance de l’hôte à l’infection par les norovirus, réciproquement. Environ 20% de la population caucasienne est porteuse de mutations ponctuelles homozygotes du gène FUT2, entraînant l’absence d’enzyme fonctionnelle, et est complétement résistante à l’infection (Figure 3). Parmi les 80% d’individus infectés, environ 45% contractent la maladie (la moitié étant symptomatique) tandis que 55% sont protégés par une réponse rapide d’IgA.

Cette reconnaissance est souche-spécifique et porte sur un nombre restreint de motifs terminaux portés par les antigènes A, B, H et Lewis. Si la reconnaissance des HBGA est la règle, il apparaît néanmoins que d’autres mécanismes d’attachement pourraient intervenir.

3. Pathogenèse des infections à norovirus

3.1 Physiopathologie

Il est aujourd’hui admis que le site de multiplication des norovirus se situe au niveau de l’iléo-jéjunum. L’histopathologie montre des lésions villositaires atrophiantes avec une hypertrophie des cryptes intestinales, la présence de vacuoles intracytoplasmiques, et l’infiltration de l’épithélium intestinal par des lymphocytes T (LyT) CD8⁺ cytotoxiques, des macrophages et des cellules dendritiques qui seraient impliqués dans les altérations morphologiques des villosités.

Lors des infections chroniques, la persistance des modifications histopathologiques, notamment l’atrophie villositaire et la malabsorption secondaire, avec altération du système enzymatique de la bordure en brosse des entérocytes, à l’origine de la diarrhée, accroissent ainsi considérablement la morbidité.

3.2 Manifestations cliniques

Après contamination, l’incubation est assez courte, entre 4 et 72 h, avant l’apparition des symptômes entériques incluant nausées, vomissements et diarrhées, auxquels peuvent se rajouter une fièvre modérée, des douleurs abdominales et des maux de tête. Les accès diarrhéiques sont souvent liquidiens sans présence de mucus, de sang ou encore de leucocytes.

Ces gastro-entérites aiguës sont généralement bénignes chez les enfants et les adultes en bonne santé, ne causant que très rarement des déshydratations sévères nécessitant une hospitalisation. Les cas graves et les décès sont plus fréquents chez les personnes âgées dans les pays à revenu élevé, chez les jeunes enfants dans les pays à faible ou moyen revenu, et chez les immunodéprimés pour lesquels une hospitalisation, une réhydratation orale ou intraveineuse, accompagnée parfois d’une prise en charge nutritionnelle, peuvent s’avérer nécessaire. Chez le sujet greffé de moelle et de cellules souches, la symptomatologie ne doit pas être confondue avec un rejet du greffon ou une maladie du greffon contre l’hôte digestive. Les sujets atteints d'un déficit immunitaire commun variable (DICV) présentent souvent une entéropathie inflammatoire qui provoque des symptômes rappelant ceux de la maladie cœliaque mais ne s’améliorant pas sous régime sans gluten.

3.3 Réponse immunologique

La réponse immunologique à l'infection par le norovirus reste incomplètement comprise. Diverses études ont montré chez l’immunocompétent que le contrôle de la propagation virale est dépendant d’une réponse innée humorale et cellulaire rapide et précoce, à la fois systémique et dans les fèces, activée par la production d’interférons et des cytokines. Néanmoins, la clairance virale n’est possible que s’il existe une réponse immunitaire adaptative efficace, sérique et surtout cellulaire, via les LyT CD4⁺ et CD8⁺. La réponse immunitaire a une durée limitée de quelques mois à quelques années avec une réponse sérique homotypique, mais les taux sériques d’anticorps ne sont en réalité pas corrélés avec la résistance à l’infection. Au niveau local, le développement à long terme, de 3 à 9 ans, d’une réponse précoce et rapide par des IgA sécrétoires par la muqueuse peut néanmoins conférer une protection.

En outre, la réponse cellulaire médiée par les LyT auxiliaires, est majoritairement de type Th1 pro-inflammatoire, dont l’activation excessive peut entraîner des lésions tissulaires intestinales. À l’inverse, l’activation d’une réponse de type Th2 permet de réguler à la baisse les cytokines Th1 par une expression élevée d'IL-10 et de déclencher une réponse immunitaire adaptative. Ce déséquilibre Th1/Th2 dans la réponse immunitaire aiguë peut entraîner un environnement pro-inflammatoire contribuant à prolonger l'infection. Dans le cas d’une infection chronique chez le sujet immunocompromis, il existe un dysfonctionnement incluant des anomalies de différentiation lymphocytaires B, de production d’anticorps, d’interaction lymphocytaires T/B, de libération de cytokines et de prolifération des LyT CD4⁺. Ainsi, alors que le système immunitaire est incapable de parvenir à une clairance virale, les LyT8 CD8⁺ cytotoxiques vont être responsables de lésions épithéliales entériques.

3.4 Rôle du microbiote intestinal

Diverses études montrent que le microbiote intestinal possède un rôle protecteur ou, au contraire, facilitateur dans l'infection par les norovirus, et qu’il existe une relation étroite entre composition du microbiote intestinal, génétique de l’hôte et infection virale. Ainsi, les bactéries commensales et pathogènes de l’intestin peuvent interférer en arborant des substances polymères extracellulaires (EPS) aux motifs glycaniques similaires aux HBGA, en formant des agrégats ou permettant de résister aux facteurs de stress environnementaux (Figure 4). Chez les individus sains, l'abondance de Faecalibacterium prausnitzii, de Firmicutes et d’autres Ruminococcaceae dans le tractus digestif serait corrélée à une moindre susceptibilité à l’infection. De plus, le microbiote des sujets infectés asymptomatiques serait plus riche en Bacteroidota et appauvri en Clostridia que chez les sujets symptomatiques. Certaines souches probiotiques, telles que les bifidobactéries (Bifidobacterium adolescentis)et les lactobacilles (Lacticaseibacillus casei), auraient également la capacité d’inhiber l’attachement des norovirus, soit par compétition directe, soit en les piégeant à leur surface et en favorisant leur élimination dans les selles. Elles pourraient stimuler la production d’IgA, renforcer la réponse interféron et moduler la production de cytokines, contribuant ainsi à limiter la réplication virale. À l’inverse, certaines bactéries ont un rôle facilitateur, telle qu’Enterobacter cloacae qui faciliterait l'infection des lymphocytes B par norovirus in vitro.

En tout état de cause, il apparaît clair que l’infection par le norovirus peut modifier temporairement la composition du microbiote intestinal et, par conséquent, entraîner une dysbiose faisant le lit d’autres pathogènes, dont Clostridioides difficile. Il reste à déterminer si ces observations sont pertinentes pour tous les génotypes et chez les personnes immunodéprimées ou atteintes de cancer, et quels composants microbiens facilitent l'infection ou aident à la contrôler.

4. Traitement des infections chroniques

À l'heure actuelle, il n'existe pas de traitements antiviraux spécifiques contre norovirus, bien que le besoin urgent de tels médicaments chez les patients immunodéprimés se fasse de plus en plus pressant. Au cours de la dernière décennie, diverses études in vitro ou tentatives thérapeutiques, empiriques ou compassionnelles, ont cherché à évaluer l’efficacité ou le mécanisme, seuls ou en association, de nombreux composés chimiques, certains n’étant pas commercialisés (Tableau 1). Différentes pistes thérapeutiques sont actuellement en cours d’exploration, dont l’étude ATLANTIC qui cherche à évaluer l’usage de LyT adoptifs spécifiques de norovirus pour le traitement des infections chroniques chez des patients immunodéprimés primaires ou secondaires.

Quelques approches thérapeutiques retiendront notre attention, notamment parce qu’elles ont fait l’objet d’applications cliniques avec plus ou moins de succès, souvent à visée compassionnelle.

4.1 Nitazoxanide

Le nitazoxanide (ALINIA^®) est un antiprotozoaire à large spectre appartenant à la classe des thiazolides et indiqué dans le traitement des diarrhées à cryptosporidies et giardias. Il aurait une activité antivirale à large spectre contre divers virus incluant la grippe, le rotavirus, les hépatites B et C, le VIH, la fièvre jaune ou encore l’encéphalite japonaise. Alors que pour le rotavirus, le nitazoxanide inhiberait la maturation de la protéine VP7, et donc impacterait la formation de la capside, pour le norovirus, les effets antiviraux seraient liés à une potentialisation de la réponse interféron, notamment via le gène IRF-1. Le nitazoxanide permettrait ainsi de réduire la durée des symptômes.

Bien qu’une inhibition de la polymérase ait été initialement suggérée, une récente étude sur culture d’entéroïdes jéjunaux a montré cependant qu’il y aurait peu ou pas d’impact sur la réplication à des doses non toxiques. D’ailleurs, dans la littérature, l’efficacité de la molécule apparaît très mitigée chez le transplanté avec, au mieux, une amélioration isolée des symptômes diarrhéiques. L’essai multicentrique NNITS n’a pas pu démontrer d’efficacité significative du nitazoxanide à une dose de 500 mg/j sur la clairance virale ou les symptômes chez ces patients. Seuls de rares succès cliniques menant à la clairance virale ont été rapportés en particulier chez des transplantés rénaux ou de cellules souches hématopoïétiques.

Le nitazoxanide, seul, présente une efficacité limitée et inconstante, avec quelques succès thérapeutiques à tempérer, et ne permettrait donc pas de traiter l’infection chronique mais uniquement de réduire l’intensité des symptômes. Il existerait par ailleurs une possible synergie en association avec d’autres molécules comme la ribavirine.

4.2 Ribavirine

La ribavirine est une drogue à large spectre utilisée dans de nombreuses affections virales. Il s’agit d’un analogue de la guanosine plus ou moins actif sur divers virus à ARN (virus des hépatites C et E, virus respiratoire syncitial, virus parainfluenza, virus de la grippe, VIH…) et à ADN (herpès simplex virus, cytomégalovirus, poxvirus…). In vitro, la ribavirine inhibe la réplication des norovirus par déplétion du pool intracellulaire en GTP, perturbant ainsi l’activité de la polymérase virale, et par amplification de la réponse interféron et induction des ISG (interferon-stimulated genes). Par conséquent, son utilisation augmente la mutagenèse virale et donc l’accumulation de génomes viraux mutés.

L’efficacité thérapeutique requerrait une concentration plasmatique supérieur à 1000 ng/ml pour obtenir une clairance virale. Or, les divers essais menés chez l’immunodéprimé n’ont pas permis de démontrer sa réelle efficacité dans le traitement des infections chroniques à norovirus, seule ou en association avec des immunoglobulines polyvalentes ou spécifiques, du nitazoxanide ou encore des immunosuppresseurs, malgré des concentrations plasmatiques optimisées. La ribavirine, seule ou en association, présente donc une efficacité inconstante malgré quelques succès signalés chez le patient porteur de DICV.

4.3 Favipiravir

Le favipiravir (AVIGAN^®) est une molécule de synthèse qui agit comme un inhibiteur des polymérases des virus à ARN, notamment des virus de la grippe, et de diverses arboviroses (flavivirus, alphavirus) et zoonoses (bunyavirus, arenavirus). Il a notamment été évalué dans le traitement du virus Ébola et du COVID-19. Le favipiravir inhibe la réplication in vitro des norovirus et induit une accumulation de mutations défectives dans le génome viral entraînant une perte d’infectivité, mais pouvant générer une résistance thérapeutique ou entraîner un échappement immunitaire au long cours. Cependant, son utilisation, seule ou en association avec le nitazoxanide, a permis la résolution avec succès d’infections chroniques à norovirus chez des patients immunodéprimés. Malgré l’absence de preuves robustes d’efficacité, un protocole du Royal Free London NHS Foundation Trust propose la dose de 2×1200 mg/j en association avec 500 mg/j de nitazoxanide pour la prise en charge des infections chroniques à norovirus. Pour autant, ce protocole a été mis en échec chez un greffé rénal après plus de 3 semaines de traitement.

4.4 Molnupiravir

Le molnupiravir (LAGEVRIO^®) est un analogue nucléosidique de la cytidine qui a été largement autorisée pour le traitement du COVID-19 et présente une activité à large spectre contre les virus à ARN tels que les alphavirus, le grippe, le VRS, l’hépatite C ou encore Ébola chez lesquels il induit une mutagenèse virale de manière similaire au favipiravir. L’efficacité du molnupiravir sur la réplication des norovirus et des rotavirus a été récemment démontrée dans des cultures d’entéroïdes humains. Bien qu’il n’existe à ce jour aucune étude clinique rapportant son utilisation dans le traitement des infections chroniques à norovirus, cette molécule est un potentiel candidat pour un traitement à visée compassionnelle.

4.5 Immunoglobulines

L’administration d’immunoglobulines a pour objectifs de compenser le déficit humoral, neutraliser localement le virus en bloquant l’attachement des particules aux cellules intestinales, et limiter la réplication virale. Deux voies d’administration sont possibles : la voie intraveineuse à des doses variant de 0,4 g/kg/j pendant 3 à 5 jours à >1 g/kg/semaine ; et la voie orale/entérale par sonde naso-duodénale/jéjunale à des doses variant de 10 à 45 mg/kg toutes les 6 h pendant 2 à 5 jours.

Dans la grande majorité des cas, soit l’effet est transitoire, soit l’absence d’amélioration clinique ou virologique est constatée dans la plupart des cas, notamment des DICV sévères ou des entéropathies sévères, même avec des doses élevées. Quelques succès thérapeutiques ont néanmoins été obtenus avec la clairance du norovirus chez des greffés et un patient porteur de DICV. Dans de rares cas, une amélioration clinique a été constatée avec une diminution des émissions de selles. Les immunoglobulines, quelle que soit la voie d’administration, n’ont pas démontré d’efficacité robuste chez les patients immunodéprimés, en particulier ceux avec un déficit humoral profond. Elles semblent cependant intéressantes pour optimiser la prise en charge de ces patients en association avec d’autres molécules.

4.6 Transplantation de microbiote fécal

La transplantation de microbiote fécal (TMF) vise à restaurer un microbiote diversifié et fonctionnel, susceptible de limiter la réplication virale ou de restaurer l’homéostasie intestinale. Dans les infections chroniques à norovirus, cette approche thérapeutique trouverait sa place dans un contexte où les antiviraux, les immunoglobulines et la réduction de l’immunosuppression sont inefficaces ou impossibles à mettre en œuvre. Peu d’essais thérapeutiques ont été rapportés jusqu’ici. Faite à visée compassionnelle, la TMF a permis néanmoins la résolution clinique de l’infection à norovirus dans 5 cas sur 6. En revanche, la résolution virologique n’a été obtenue que chez un seul patient.

La persistance de norovirus dans les selles malgré la rémission clinique suggérerait que l’amélioration n’est pas strictement liée à la clairance virale mais plutôt à la restauration d’un microbiote fonctionnel et/ou à la modulation immunitaire consécutif à l’apport en acides gras à chaîne courte, d’immunoglobulines et d’autres métabolites. L’analyse du microbiote intestinal de ces patients montre globalement une restauration de la diversité bactérienne avec une augmentation des Bacteroidetes et Faecalibacterium, et une diminution des Enterobacteriaceae. La TMF apparaît donc comme une option thérapeutique prometteuse pour les infections chroniques à norovirus chez les patients immunodéprimés, notamment sans autre option thérapeutique.

5. Contrôle de l’infection

5.1 Prévention

La prévention de la transmission des norovirus passe par l’observance de règles d’hygiène et comportementales simples, telles que le lavage soigneux et systématique des mains avec un savon doux ou une solution désinfectante, ou encore ne pas porter ses mains ou des objets souillés à sa bouche. Chez l’immunodéprimé, l’observation de règles d’hygiène alimentaire, dont l’éviction d’aliments à risque crus ou mal cuits, est également importante dans la prévention des infections entériques. Bien qu’une température >80°C pendant quelques minutes soit globalement nécessaire pour la destruction efficace du virus, celle-ci varie beaucoup en fonction de la nature de l’aliment, par exemple : 72-74°C pendant 1 min pour une sauce tomate ; 100°C pendant 30 min pour une viande hachée.

Les norovirus sont résistants aux détergents les plus utilisés comme les produits à base d’ammonium quaternaires et les savons, et requiert des solutions de décontamination validées selon la norme EN14476+A2. Les solutions hydro-alcooliques requièrent un minimum de 70% d’éthanol afin d’être virucide, et devraient répondre au mieux à la nouvelle norme NF EN 17430.

5.2 Vaccination

Les coûts considérables associés aux infections à norovirus apportent des arguments en faveur de l’élaboration de vaccins pour les jeunes enfants et les personnes âgées, ainsi que pour certaines catégories professionnelles, notamment des métiers de la restauration et du secteur agro-alimentaire. La diversité génétique des norovirus requiert l’élaboration de vaccins multivalents visant à induire des réponses immunitaires humorales et cellulaires spécifiques des génogroupes I et II, le plus souvent à l’aide d’antigènes des génotypes GI.1 et GII.4, auxquels peuvent être associés d’autres génotypes d’intérêt. Tous les vaccins en cours de développement ciblent la protéine de capside VP1 pour laquelle trois stratégies différentes d’expression ont été développées. À ce jour, il n’existe aucun vaccin commercial, mais sept vaccins sont en cours de développement (Tableau 2).

Trois stratégies différentes d’expression ont été développées. L'approche la plus fréquente consiste à faire exprimer une protéine VP1 recombinante sous forme de pseudo-particules ou particules virales de synthèse (virus-like particles, VLP) administrée par voie intramusculaire avec ou sans adjuvant aluminique. Cinq vaccins sont actuellement en développement, dont trois en phase III : le vaccin tétravalent HIL-214 (GI.1/GII.4_2002-Houston/GII.4_2006a-Yerseke/GII.4_2006b-DenHaag) de Hillevax/Takeda^®, en phase II/III ; le vaccin divalent (GI.1/GII.4) du National Vaccine and Serum Institute of China, en phase III ; le vaccin tétravalent Longkoma (GI.1/GII.3/GII.4/GII.17) de Anhui Zhifei Longcom Biologic Pharmacy Co., Ltd, en phase III ; le vaccin divalent rNV-2 V (GI.4_1987-Chiba, GII.4_2006-Aomori 2) de Icon Genetics GmbH en phase I ; et le vaccin hexavalent (GI.1/GI.2/GII.3/GII.4/GII.6/GII.17) de Chengdu Kanghua Biological products Co., Ltd en pré-phase I.

La deuxième approche consiste à utiliser un vaccin recombinant basé sur un vecteur adénoviral défectif, administré par voie orale, permettant une expression locale de la protéine VP1 et une réponse immunitaire à la fois locale et systémique. L’unique vaccin en développement est actuellement en phase IIb : le vaccin divalent VXA-G1.1-NN/VXA-GII.4-NS (GI.1/GII.4) de Vaxart Inc., basé sur un adénovirus type 5 recombinant.

La troisième approche consiste à administrer un ARNm codant la protéine VP1 encapsulée dans une nanoparticule lipidique qui, administrée par voie intramusculaire, entraîne l'expression de la protéine VP1 chez le receveur. Le seul vaccin basé sur cette plate-forme est actuellement en phase III : le vaccin trivalent mRNA-1403 (GI.3/GII.3/GII.4) de Moderna Inc.

Globalement, les résultats des essais cliniques montrent une efficacité modérée à bonne (environ 45 à 60 %) pour prévenir l’infection et la maladie symptomatique à norovirus chez l’adulte sain, avec une protection croisée contre plusieurs génotypes majeurs (GI.1 et GII.4) et une durée de protection d’au moins un an, à confirmer sur le long terme.

6. Conclusion

Les infections chroniques à norovirus chez les patients immunodéprimés représentent un défi majeur, tant par leur impact clinique que par l’absence de traitements antiviraux spécifiques. Malgré des avancées dans la compréhension virologique et immunologique de ces infections, les options thérapeutiques restent limitées, souvent empiriques et d’efficacité inconstante. Le développement de vaccins multivalents adaptés à la diversité génétique des norovirus constitue une priorité de santé publique et pourrait concourir à réduire le risque d’infections à norovirus chez les sujets les plus vulnérables.